宣布时间：2025-12-30 11:54:29
人工智能时代，发问能力愈来愈主要，当咱们需要及人工智能“共事”时，咱们提出的问题“智慧”与否，或许决议了咱们的“同事”智慧与否。于科研领域，提出一个好问题更为主要，直接关乎项目的成败，关乎立异的基础。
那末，怎样提出好的科学问题？
这不仅需要具有批判性思维，而且于信息爆炸、技术快速迭代确当下，更需要科研职员沉患上住气、静患上下心、坐患了“冷板凳”，坚持对于科学理性提问，而且要突破自我辨认真实的好问题，而不是一味地追随“潮水”。
——编者
一项科研结果的主要性，往往于这个课题被提出的第一时间就已经经决议了。可否提出根个性的好问题，是区别优异科学家与伟年夜科学家的分水岭。好比，数学上闻名的“哥德巴赫料想”，引领了一代代科学家孳孳不倦地追寻谜底，而于1742年提出这个料想的哥德巴赫显然是伟年夜的数学家。
以是，做科学研究，会发问题、提好问题是开端、也是基础。
发问能力，将成为每一小我私家必备的能力
科学的生长，正促使发问能力成为每一小我私家必须具有的能力。从科研来看，无庸置疑，提出好的科学问题是立异的基础，当下，随着学科之间的界限愈来愈模糊，学科交织融会愈来愈主要——于此配景之下，发现好的科学问题的能力很是主要。
就以我所在的繁杂系统多尺度研究院来讲，这一研究院恰是多学科交织融会的产物。现代科学研究，原来就要处置处罚繁杂多系统。于繁杂多系统之下，往往会有尺度的问题孕育发生，简言之，一是时间尺度，一是空间尺度。岂论是天然科学另有是社会科学，都是包罗差异时间尺度及空间尺度的系统，同时每个系统的时间尺度及空间尺度又有着强联系关系。
所谓空间尺度，就是关在年夜巨细小的问题。就拿咱们人体来讲，虽然块头不年夜，却有种种空间尺度的组成身分，好比原子、细胞等。至在时间尺度，则是关在快快逐步的问题。好比，电子的转移；人的寿命也关乎小时间尺度及年夜时间尺度；至在人类的汗青，那就是更年夜时间尺度及空间尺度的问题了。
因而可知，每个时间尺度、每个空间尺度都市有其故事，而于如许的配景下从事研究，怎样于繁杂系统之中寻觅到突破口，不仅磨练科学家的科研能力，更磨练发现问题、提出问题的能力。
陪同着人工智能技术的生长，长于提出好问题这一能力即便于一样平�Ｉ钪校脖浠忌鲜肺耷袄闹饕�。
一个简朴的故事，或许可以给各人以开导。自从ChatGPT降生以来，咱们于事情中就最先利用这一新利器了。我所在的繁杂系统多尺度研究院声誉院长、2013年诺贝尔化学奖患上主迈克尔 莱维特可说是利用Chat GPT频率最高的人。从ChatGPT降生至今短短一年多时间，他约莫已经经向ChatGPT提出了4万多个问题，他的结论年夜致是：ChatGPT最年夜的特色是你笨它也笨，你智慧它也智慧。也就是说，它的智能水平取决在你的发问能力。
具有批判性思维及坚定信念，方能提出好问题
青年科学家是未来的希望，汗青上许多主要的科学发现都出自年青人之手。对于在年青人来讲，于决议从事科学研究的那一刻起，就应该明白自己的起点究竟是甚么，是出在对于科学的热爱另有是为了功利性的目的。这也是每个年青人必须直面的问题。
于一个信息及技术爆炸的时代，做科学研究尤其是基础研究，特别需要沉患上住气、静患上下心、坐患了“冷板凳”，这对于在年青人来讲其实不轻易。于面对着很是困难的科学问题时，有些人很轻易堕入迷茫、焦急，甚至损失了最初的热爱，更不用说真正静下心往复思索、去提问。
也恰是基在如许的实际，对于年青的科研职员来讲，除了了具有批判性思维以外，另有必须具有坚定不移的信念，如许才可能提出好问题，实现科研突破。
2005年，Australia科学家巴里 马歇尔及罗宾 沃伦因发现幽门螺旋杆菌和其于胃炎及胃溃疡中的作用，被授予诺贝尔心理学或者医学奖。这个诺奖暗地里的故事使人欷歔。要知道，他们提出的假定与其时的主流不雅点彻底抵牾，因为未被同事及学术界认可，他们难以获得研究资金及撑持，不能不依赖有限的资源举行试验。为了证实假定，巴里 马歇尔举行了自我试验：他喝下含有幽门螺旋杆菌的造就液，致使急性胃炎，经由历程抗生素治愈了自己。
这一试验为他们的理论提供了强有力的证据。他们的研究不仅转变了胃溃疡及胃炎的医治要领，另有对于现代医学研究孕育发生了深远的影响。
做科学不是做“网红”，热门问题未必就是好问题
于夸大会发问题，努力提出好问题的同时，咱们另有要尤其指出一点：热门问题未必就是好问题。
就以我的履历而言。2018年我刚回国时，AlphaFold另有没有掀起风浪，但仅仅两年以后，AlphaFold2的泛起刹时引起了一波盘算结构生物学的革命性热潮。一晚上之间，从科学界到工业界甚至投融资界，都于强烈热闹会商这一学科领域的厘革。其时甚至有媒体问我，传统的结构生物学家是否是要掉业了。
但现实上，传统生物学家其实不会掉业，而是获得了新的辅助工具。喧嚣以后冷静下来，我及团队也提出了一个问题：AlphaFold2这个新工具真的解决了所有卵白质结构推测的问题吗？
于热门以外，咱们颠末深切思考及屡次会商后，发现卵白质结构推测问题另有远未被真正解决。举例来讲，因为AlphaFold2重要使用MSA（多序列比对于），把卵白质=结构及生物序列遗传信息整合到深度进修算法中，以是劈面对于好比孤儿卵白（找不到其它与其相像的卵白）如许的卵白时，该模子就没法生效了。是以，我于研究组内最先结构对于孤儿卵白的研究，利用深度进修要领来实现真实的端对于端高精度结构推测，也就是实现单序列输出结构。
而近来宣布的AlphaFold3偏偏与咱们团队的这一思绪不约而合，即弱化MSA对于终极推测结果的影响。这也申明，海内的科学团队于提出问题、寻觅科研标的目的的高度上，彻底不亚在国际最顶尖团队，而且于部门领域实现了逾越。
此外，AlphaFold2及AlphaFold3的一个较着共性问题是：卵白质的主链推测精度往往优在侧链的推测精度，这也是今朝全世界的主流进展，即年夜多研究缭绕主链推测精度的晋升来睁开。然而就制药等工业领域来讲，对于侧链结构推测禁绝的卵白结构是没有运用价值的。这是由于，卵白质的三维立体结构由主链及侧链配合搭建而成，对于在天然界中卵白质所含有的20种氨基酸而言，其主链彻底不异，而侧链则彻底差异。可是，区别氨基酸身份和其化学性子重要依靠侧链而定，而且卵白质三维空间结构的唯一性也是由氨基酸侧链相互作用的特异性而确定，更主要的是药物份子重要的联合对于象也是氨基酸侧链，总之，侧链于卵白质结构中的作用不言而喻。
于卵白质结构推测领域，天然就包罗了主链结构推测及侧链结构推测两年夜问题，但二者的推测难度却不尽不异。卵白质的主链及侧链结构是相互联系关系的，通常为基在主链的构象来建侧链的结构，但现实上，哪怕是基在高精度的天然主链构象，要正确推测侧链都相称困难。如果主链不于天然构象上，要用它来建侧链结构就更难。
打个比喻。基在高精度的天然主链构象来建侧链结构，就像站于静止的船船面上做金鸡自力，站稳很不易。如果是基在非天然主链构象来建侧链结构，那等同在于摇摆的船船面上做金鸡自力，难度更年夜。以是说，推测侧链结构是卵白质结构推测中末了也是最难的环节，做欠好这一环，许多事情，包罗药物设计都无法完成。这类精准推测能力另有可用在注释基因点突变、基因小片断突变的机制，为遗传性疾病研究及医治提供名贵思绪。
针对于这一问题，我领导研究组职员开发了一系列OPUS-Rota侧链建模算法，最新提出的OPUS-Rota5卵白质侧链建模算法，使用3D卷积神经收集提取每一个残基的局部微情况信息，并使用所开发的RotaFormer举行特性整合，其侧链建模精度远超今朝国际上的其他侧链建模算法。
此外，针对于AlphaFold2所推测的结构，OPUS-Rota5也能够进一步举行高精度侧链优化。结果显示，颠末OPUSRota5侧链批改后的AlphaFold2推测构象具备更高的份子对于接乐成率，这一事情将为小份子药物的研发提供强力支撑。
引领要领立异，就是要打破传统辨认要害问题
AlphaFold二、AlphaFold3等卵白质结构推测算法，重要推测卵白质的静态结构，而怎样才气看清晰卵白质的动态结构，则是科学界面对的一个庞大挑战。咱们提出了一个要害问题：咱们的研究只能缭绕静态构象来研究吗？是否可以考试考试解析动态生物份子结构？特别是直接从试验数据中抽提结构动态信息。
缭绕这一问题，咱们于冷冻电镜数据处置处罚上的人工智能算法，不久前取患了突破性的进展。OPUS-DSD算法被世界顶级科学期刊Nature Methods（《天然-要领》，影响因子47.99）发表。
传统的结构测定算法通常假定冷冻电镜数据中只存于一个静态构象，这极年夜地限定了冷冻电镜的解析精度及运用效果，致使没法正确解析卵白质的动态变化。这类要领不仅没法捕捉到卵白质的真实运动，也影响了研究者对于卵白质功效的深切理解。
咱们的发问及研究，打破了传统思索的框架，直击冷冻电镜技术于解析生物年夜份子结构时的局限性，也明确指出了卵白质研究领域中一个极为主要的问题——怎样描画卵白质结构的动态变化。
斗胆的发问，也需要基在现实的研究基础。实在，咱们提出的这个问题，就具备优良的数据基础。由于冷冻电镜可以或许天生年夜量的卵白质结构快照，为解决这一问题提供了富厚的数据资源。从这个新的角度出发解决问题，不仅可以或许提高冷冻电镜的解析精度，另有可以重构出生物年夜份子的动态变化，使患上研究者可以或许更正确地捕捉到生物年夜份子的真实结构及动态举动。
OPUS-DSD算法经由历程深度结构解开缠结来提取冷冻电镜数据中的动态信息，显著晋升了卵白质结构测定的精度。这个立异性解决方案不仅解决了持久存于的技术难题，另有为药物设计等运用提供了新的工具及要领，资助解决药物设计中因目标卵白结构禁绝而致使的新药研发掉败问题。
此外，咱们另有接纳份子动力学模仿的要领研究卵白质动态结构。于美国，有一家知名的盘算机公司，就专门设置装备部署了超级盘算机Anton，针对于卵白质结构解析这一用途。
咱们没有像这家公司那样重大的资源来做超算机，但可以把目光放于算法的立异上，算力不足可以算法来补。几年之前，我就最先领导团队以份子动力学模仿的要领来研究卵白质动态结构，于精度上逾越了超级盘算机Anton。如今，咱们使用研究组内以前所堆集的技术，结构将人工智能与份子动力学模仿整合起来。该项研究继续生长下去，咱们可以借助这类动态要领进一步提高卵白质的结构建模精度。
可以看出，辨认要害问题并提出明确的研究标的目的，于科学研究中至关主要。这不仅为研究提供了明确的目标及标的目的，另有引发了立异思维，推动了技术前进及现实运用的生长。科学研究的前进离不开提出问题这一主要环节，恰是经由历程不停提出及解决要害问题，科学家们才气推动学科的生长及技术的前进。
（作者为复旦年夜学繁杂系统多尺度研究院院长）
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